Makatsch werd geboren in Düsseldorf, Duitsland, als dochter van Rainer Makatsch, voormalig doelman van het Duitse nationale ijshockeyteam. In 1988 bracht ze enkele maanden door in New Mexico om haar Engels te verbeteren. Daarna studeerde ze vier semesters politicologie en sociologie aan de Universiteit van Düsseldorf, waarna ze tot 1994 een naaiopleiding volgde. Haar televisiecarrière begon in 1993, toen ze werd aangenomen door muziekzender VIVA, waar ze programma's presenteerde zoals Interaktiv en Heikes Hausbesuche. Twee jaar later, op 13 augustus 1995, werd ze presentatrice van het Duitse hitprogramma BRAVO TV, uitgezonden door RTL II, een positie die ze tot de zomer van 1996 bekleedde. In 1997 begon ze met haar eigen wekelijkse late-nightshow, getiteld Heike Makatsch Show. Vanwege tegenvallende kijkcijfers werd deze echter na slechts acht afleveringen stopgezet. Makatsch maakte haar filmdebuut in 1996 in Detlev Bucks Männerpension (Engels: "Jailbirds"). Voor haar rol ontving ze de Beierse Filmprijs voor meest talentvolle jonge actrice. Sindsdien heeft ze in diverse Duitstalige en Engelstalige producties gespeeld.