Mewtwo – một Pokémon nhân tạo được tạo ra từ DNA của Mew – thức tỉnh với nỗi hận thù loài người sâu sắc sau khi bị biến thành công cụ thí nghiệm. Trốn chạy khỏi phòng thí nghiệm, Mewtwo xây dựng một pháo đài kiên cố trên đảo New Island và gửi lời thách thức đến những nhà huấn luyện Pokémon xuất sắc nhất, trong đó có Satoshi. Tại đây, Mewtwo sử dụng công nghệ nhân bản để tạo ra quân đoàn Pokémon sao chép có sức mạnh vượt trội nhằm lật đổ trật tự thế giới.